Lieu d'un profond caractère sacré, la crypte a été choisie par saint Charles Borromée comme lieu de prière personnel, où il se rendait tous les mercredis et vendredis après-midi. Il n'était pas rare de le voir passer des nuits entières dans ce qu'il définissait lui-même comme « le gymnase du Saint-Esprit », adorant le simulacre du tombeau du Christ. C'est pour cette raison qu'après sa canonisation, une statue en terre cuite polychrome fut placée, représentant le saint agenouillé devant le sarcophage. La crypte permet également aux visiteurs d'entrer en contact avec l'un des plus anciens témoignages de l'histoire de la ville. Le revêtement de sol, constitué de grandes dalles de pierre blanche « Vérone », provient en fait du pavage de l'ancien forum romain du IVe siècle, place principale de la civitas romaine, où se déroulaient les principales activités civiles et religieuses.
Rouverte au public après cinquante ans en 2016, la crypte a ensuite fait l'objet d'un projet de restauration complexe financé par le MIBAC et achevé à la fin du printemps 2019, visant principalement à récupérer les surfaces décorées.
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