Le tableau a été découvert par Francesco Santi en 1973 dans le monastère de S. Francesco Borgo à Todi, acheté en 1976 et publié la même année comme une œuvre d'Orazio Gentileschi (1562-1647), l'un des premiers disciples de Caravage. La scène, caractérisée par un point de vue très rapproché, montre les deux figures côte à côte, émergeant d'un fond sombre qui met en valeur la carnation des visages et la chromie des vêtements ; sainte Cécile porte une robe en tissu rouge et est représentée sur la gauche du tableau en train de jouer du clavecin, le visage tourné vers le bas, tandis que l'ange à côté d'elle, vêtu de jaune ocre, la regarde attentivement pour lui montrer la partition musicale. Santi reliait cette œuvre à un tableau de sujet similaire (collection Kress de la National Gallery de Washington), qui présente cependant quelques variantes formelles : la guirlande et l'auréole sur la tête de la sainte présentes uniquement dans la version de Pérouse ; la position et l'éclairage différents des ailes de l'ange ; le choix des instruments de musique, un clavecin dans le tableau pérousin et un orgue dans la version de Washington. Les deux tableaux sont tous deux liés à la prédelle avec La Vierge présentant l'enfant à sainte Françoise Romaine (déjà à Santa Caterina martire à Fabriano et aujourd'hui à la Galerie nationale des Marches d'Urbino). La critique n'est pas unanime sur la chronologie des tableaux, cependant Schleier considère la prédelle d'Urbino comme le prototype des deux autres, tout en laissant ouverte la question de l'attribution. Pour la Sainte Cécile et un ange de Pérouse, un prototype iconographique a été proposé dans Marie-Madeleine en repos pendant la fuite en Égypte de Caravage (Galerie Doria Pamphili), qui se manifeste notamment dans l'interprétation humanisée du sacré ; il a également été avancé l'hypothèse qu'il pourrait s'agir d'une dérivation d'une œuvre de Gentileschi par un artiste non encore identifié.